“免疫療法”應該謹慎——PD-1療法偶爾能挽救生命，但往往是致命的!

決定癌症患者生存時間和生活質量的因素有很多。人們通常認為，醫生在治療過程中處於主導地位。事實上，家庭才是治療過程中真正的主角，因為絕大多數的選擇和決策都在家庭的手中(甚至不在病人的手中)。家庭成員不需要做得這么好，即使只是通過，也可以延長親人的生命，提高生活質量，甚至挽救我們所愛的人的生命。免疫治療副作用讀讀我的專欄，關於成為癌症病人的家庭成員

之所以把“免疫進行治療”加上引號，是因為我們現在社會主流的免疫功能治療方法還是很狹義的，早期教育指的是直接給免疫組織細胞的治療，比如CAR-T，TIL，NKT，TCR-T等。後來又出現了免疫檢查點抑制劑，包括PD-1，PD-L1，CTLA-4等。近幾年抗癌作用研究工作中最令人振奮的就是以PD-1為代表的“免疫相關治療”在臨床上的成功。一時間從醫生，科研管理工作者，病人和網絡媒體發展大眾生活都很興奮，甚至已經獲得了諾貝爾獎。為什么需要大家對“免疫療法”特別推崇?因為他們這是學生真正的革命!免疫療法的成功企業不僅學習革命曆史性地改變了癌症患者治療的效果，而且對於革命性地改變了治療癌症的理念。相對比較傳統音樂治療或靶向藥物治療，免疫治療有一個問題本質的邏輯區別：針對的不是癌細胞，而是一種免疫細胞，希望可以利用各種人體提高自身的免疫控制系統來對付腫瘤。

另一方面，這種以PD-1抗體為代表的“免疫療法”在大多數癌症患者身上並沒有表現出明顯的效益，公開報道也很少。在現實世界的臨床環境中，PD-1幾乎被廣泛應用於每一種絕望的情況，但只有少數(u003C 20%)具有明顯的臨床益處。

PD-1治療的現實增益損失比

真實世界中PD-1抗體治療肺癌的數據

還記得前兩年中國被譽為王炸的“可樂”組合嗎?

然而，PD-1治療背後的熱情並未因大量臨床失敗而減弱，而是一直在增長。臨床醫生和患者表現出一致熱情的原因是，在一些應答者中觀察到了奇跡般的臨床反應，甚至包括晚期無望病例。每個臨床醫生都想在下一個看似相同的患者身上重複這個奇跡，每個患者及其家庭成員都想相信他們有能力創造這個奇跡。但現實令人沮喪，因為那些看似相同的患者沒有出現相同的奇跡，而大量選擇PD-1治療的患者卻因為不良反應和超進展而最終受害。越來越多的患者死於PD-1這類藥物導致的免疫過激和超級進展，本來救命的武器，在不負責任的濫用中成了殺人的凶器。這其中有使用方法的原因，也有藥物本身工作機理的原因。

PD-1的錯誤用法

雖然以PD-1抗體為代表的這類免疫藥物在研發時確實是針對免疫系統的，但目前的使用方法完全沒有遵循免疫學的原理，不符合免疫治療的原理。人體抗腫瘤免疫隨腫瘤負荷和治療方法而動態變化。在傳統的治療中，我們經常會檢測到靶點(腫瘤)的變化來調整治療方案，但是在今天這些所謂的免疫治療中，從來沒有人關注過治療過程中靶點(免疫力)的變化。無論是治療手段的研發者(藥廠)還是使用者(醫生)，都只是盯著腫瘤來決定治療時機和方案，或者是在把它作為化療藥物和免疫治療的靶向藥物(定時定量，直到產生耐藥性)。

PD-1的不良反應

正常情況下，免疫系統起著“消滅”的作用，但為了避免“殺傷”過程中的“傷害忠誠”，人體會在免疫細胞中設置“刹車”。腫瘤也利用這種免疫細胞的“刹車”，導致免疫系統無法清除腫瘤細胞。像 PD-1這樣的免疫藥物旨在破壞免疫細胞用於靶向腫瘤細胞的“刹車”，但它們往往適得其反，導致免疫系統過度調節並攻擊自身的正常組織。在現實世界中，這些不良事件的發生率遠高於臨床研究和文獻報道。然而，在各種炒作聲中，這類藥物的使用門檻越來越低，很多醫生都很缺乏不良反應意識和治療經驗。與常規治療的副作用不同，免疫治療的副作用往往是全身性的，如果不及時發現和治療，可能是致命的。

對於醫生和患者來說，需要快速判斷患者的症狀是否為免疫治療的不良反應以及不良反應的嚴重程度，提前掌握應對不良反應的方法。然而，在臨床上，免疫治療副作用的鑒別診斷是困難的。這是因為對於不同的個體，不同的藥物，不同的腫瘤，不良反應會有所不同，甚至在不同的時間。如免疫相關性肺炎和感染性肺炎的鑒別診斷，真腫瘤進展和假腫瘤進展的鑒別診斷，其他並發症(肺栓塞)的鑒別診斷。此外，還有其他並發症和治療引起的藥源性損傷，也有鑒定交叉，需要臨床醫生有豐富的相關經驗。而且這些不良反應的發生時間是不確定的，有時在服藥的幾天內，有時甚至在停藥幾周甚至幾個月後。一旦出現免疫過度刺激，患者的整體病情很可能迅速惡化，根本來不及采取措施。

或許有幫助! 免疫療法的副作用

PD-1造成超進展

我們應該清醒地認識到，我們對免疫系統的了解還是有限的。PD-1等免疫藥物即使在2018年諾貝爾醫學獎的加持下，也被譽為“神藥”，但科學家尚未完全了解這些藥物的工作機制。這種治療之所以升溫，是因為它可以在其他手段(放療和化療)似乎沒有反應的晚期患者中再次產生反應。但最近隨著PD-1的擴大使用(濫用?)，超進度的問題越來越突出。相比免疫治療的副作用，超進展更常見，也更致命。超進展是指使用PD-1抗體後腫瘤進展迅速導致死亡的情況。這種進展一般不僅僅是原有病灶的擴大，還會出現多發性轉移和惡病質的爆發，生存期縮短。很多情況下，在使用PD-1抗體後的兩到三周內，腫痕會加倍，並伴有明顯的炎症加重和體感惡化。超進展是普遍現象，約占PD-1使用量的三分之一，如早期臨床試驗結果Checkmate 026 (u003E 50%)和Keynote 042 (u003E 30%)(下圖)。

PD-1抗體與T細胞結合的原因是會發生經典的抗體依賴性細胞毒性(ADCC)和抗體依賴性吞噬作用(ADCP)，從而消滅T細胞。制藥公司聲稱已經改進了他們的藥物來減少這種影響，但實際觀察表明，這種清除仍然會經常發生。同一種抗體對不同個體的T細胞清除水平不同，因此我們無法准確預測一種PD-1抗體是否會導致體內的免疫清除。種種證據都指向免疫清除的存在，這也可能是PD-1抗體有效或有害(導致超進展)的根本原因——是的，PD-1抗體的工作機制並不是主流醫學認為的通過阻斷PD-1和PD-L1的相互作用來解除所謂的負調節，而是通過清除部分T細胞來實現一種特殊的免疫激活模式(穩態)。也就是說，PD-1引起應答和超進展的原因是一樣的，都是因為T細胞被消除，不同的是消除的程度不同。如果只去掉一部分，免疫就會被激活，如果全部去掉，就會超級進步。目前主流廣泛使用PD-1聯合化療(或靶向藥物)，只是在短時間內掩蓋了超進展的爆發，並沒有解決免疫過度消除的問題。一旦停止化療，就會進展很快。所以，在沒有確鑿證據證明需要治療之前，不要盲目使用PD-1。需要強調的是，不僅PD-1抗體，PD-L1抗體甚至CTLA-4都可能引起免疫清除。

PD-1的使用原則

一旦你理解了 PD-1是如何工作的，那么在使用 PD-1的時候有一些原則需要遵循:

(1)PD-1的有效性必須有共存免疫的支持。如果沒有免疫，就沒有所謂的“解除”免疫抑制，也就沒有“激活”免疫反應。直接觀察是否存在共存免疫遠比其他間接指標准確，如腫瘤突變負荷(TMB)或微衛星不穩定性(MSI)。免疫共存的情況下是否會有超進展，取決於T細胞會被消滅多少，消滅後能否及時恢複，以及腫瘤轉移的能力，會導致各種組合。總體臨床觀察表明，大多數病例不應受益於使用PD-1。

(2)PD-1具有扳機效應，沒有一個必要通過連續系統使用。不但沒必要，因為PD-1的清除影響作用，最好能夠避免企業連續用。我們應該看到發展初期研究顯示了應答病例，有一半都因為後來中國連續給PD-1而喪失應答轉為超進展。實際上把PD-1的間隔拉開到一個月以上問題不會出現喪失獲益的比例，反而有可能無法避免公司因為他們過度免疫細胞清除而喪失應答。我們需要看到過給一次PD-1應答超過10個月的情況，甚至還有一次PD-1治療後腫瘤形成穩定4年的情況。

(3) PD-1是否有效與腫瘤是否表達 PD-L1無關，而與腫瘤的結構有關。PD-1作用於 T 細胞，而不是腫瘤細胞。PD-1通過清除部分 T 細胞來激活免疫，因此與腫瘤細胞是否表達 PD-L1無關。在一些主流臨床試驗中，在許多獲益的病例中也沒有發現 PD-L1的高表達，這表明 PD-1抗體不需要使用。事實上，我們可以從病理報告中找到一些線索來幫助決定是否嘗試 PD-1治療。根據我們的觀察，低分化腫瘤往往有一個有益的機會，其中包括一些低分化腺癌和鱗狀細胞癌以及一些神經內分泌癌(如小細胞癌)。中度分化的腺癌由於其自身的結構特征，T 細胞位於基質中，易於被 PD-1等抗體結合和清除，並且不能用免疫檢查點抗體治療，如果輕度使用，則無效，重度進展。例如，大多數可以使用 TKI 靶向藥物的肺癌病例都屬於這一類，而一些中分化結構，如粘附型、乳頭型等也屬於這一類。其他高分化癌症包括腸癌、胰腺癌和膽管癌癌。

(4) PD-1的使用應考慮到免疫逃逸的可能性。在臨床上，大多數 PD-1受益的病例無法治愈，治療後會出現“耐藥性”，這種逃逸的原因(因為它殺死了免疫系統能識別的所有腫瘤細胞，剩下的免疫系統無法識別)與是否給予 PD-1抗體“及時”無關.最容易犯的錯誤之一就是假設當藥物沒有及時給予時就會產生耐藥性，然後增加藥物的劑量或頻率。這只會進一步清除有效的抗腫瘤反應，因此是不可取的。正確的方法以及預防靶向耐藥性，需要考慮 PD-1抗體治療高度有效時的後一種耐藥情況，考慮最大負荷減輕(例如手術) ，並爭取無腫瘤狀態。

(5)無論如何，要監控可能的超進度。在免疫清除超級進步的情況下，腫脹標記遠比圖像更具預警性。因此，一旦懷疑可能有超進展，應立即開始間歇化療(兩個月一次)，防止新的轉移，然後等待共存免疫的恢複。

PD-1治療方法實際上我們也是影響整個系統腫瘤患者治療中的一部分，就像是交響樂中的一個新的樂器，有其動聽之處，也有其局限性。比如說，很多人可以認為自己既然晚期無救的病例都可能需要通過PD-1治療獲益，早期的就更應該了。是這樣嗎?了解PD-1的工作管理機制問題就可以進行推測：恰恰是因為屢次的傳統音樂治療激活了共存免疫，才會誘導細胞腫瘤組織表達PD-L1，阻礙了最後對腫瘤的殺傷，造成越治療研究腫瘤越反彈的局面。這個設計時候學生才會不斷出現資金使用PD-1治療後激活免疫，產生了對腫瘤的攻擊就是這樣的“奇跡”。如果是作為一個國家早期的病例，免疫能力還沒有激活，或者幹脆是一個公司沒有文化共存免疫的病例，PD-1治療怎么發展可能會更加有效?

但在許多情況下，經過長期治療後，共存的免疫力已經耗盡，即使其餘的免疫力被激活，它還能與不斷增加的腫瘤負荷競爭嗎?最終結果是可以預見的: 最後一顆子彈發射了。之後呢?對於主流醫院和醫生來說，對於制藥公司來說是沒有後路的。奇跡完成了: 在癌症診所，當其他藥物不起作用時，任何有效並延長存活時間的治療方法都是一件好事，一個遊戲規則的改變者。化療、靶向藥物以及現在的 PD-1都是如此。同樣，在未來幾年裏，PD-1將經曆從高期望到現實的回歸。你真正需要做的是了解這種治療的局限性是什么?如果是共同免疫，在開始治療之前，你需要考慮如何充分利用並保護它。原因很簡單: 共存的免疫這是關鍵，輪廓，和其餘的都是分支。